Мідь

Мідь

Резюме

Мідь є важливим кофактором для ферментів оксидази, які каталізують окислювально-відновні реакції в різних метаболічних шляхах. Ці залежні від міді ферменти або купроферменти беруть участь, наприклад, у виробництві енергії (АТФ), метаболізмі заліза, формуванні сполучної тканини та нейротрансмісії.(Більше інформації)

Дієтична недостатність міді у людей описана нечасто; проте виснаження міді може виникнути через кишкові дефекти, високе додаткове споживання цинку або генетичні захворювання, такі як хвороба Менкеса. Всмоктування міді в кишечнику серйозно порушується при хворобі Менкеса, що призводить до системного дефіциту міді. Симптоми низького вмісту міді в організмі включають анемію, аномалії кісток і сполучної тканини та неврологічну дисфункцію.(Більше інформації)

Оцінка стану міді у людей є складною, оскільки не існує остаточних біомаркерів для виявлення помірного або субклінічного дефіциту міді. Таким чином, розробка більш точних і чутливих біомаркерів харчового статусу міді є важливою сферою для майбутніх досліджень.(Більше інформації)

Дисбаланс міді в організмі людини підвищує ризик демінералізації кісток і остеопорозу, жирової дистрофії печінки, смертності від захворювань печінки, а також серцево-судинних і нейродегенеративних захворювань. У деяких патологічних станах порушення регуляції гомеостазу міді може бути не первинним результатом, а скоріше вторинним щодо деяких аспектів патогенезу захворювання.(Більше інформації)

Важко точно оцінити споживання міді з їжею, оскільки вміст міді в багатьох харчових продуктах точно не встановлено. Органічні продукти, молюски, горіхи, насіння, каші з пшеничними висівками та цільнозернові продукти, однак, визнані хорошими джерелами дієтичної міді.(Більше інформації)

Токсичність міді зустрічається рідко, найчастіше пов’язана з хворобою Вільсона, рідкісною вродженою помилкою метаболізму, яка спричиняє перевантаження міддю спочатку в печінці, а потім в інших тканинах, зокрема в мозку. Токсичні ефекти перевантаження міддю при хворобі Вільсона включають порушення ліпідного обміну, а також пошкодження мітохондрій. Токсичне накопичення міді також спостерігається при індійському дитячому цирозі печінки та ендемічному тірольському інфантильному цирозі (або ідіопатичному мідному токсикозі). Жодних причинно-наслідкових генетичних дефектів не було пов’язано з цими останніми захворюваннями, хоча було запропоновано підвищену сприйнятливість до надлишку міді.(Більше інформації)

Мідь (Cu) є важливим мікроелементом для людини та інших ссавців. У біологічних системах мідь легко переходить між двовалентною міддю (Cu¹⁺) і мідь (Cu²⁺) форми. Окислювально-відновні властивості міді лежать в основі її важливої ​​ролі в окислювально-відновних реакціях і поглинанні вільних радикалів (1). Хоча Гіппократ, як кажуть, призначав сполуки міді для лікування захворювань ще в 400 році до нашої ери (2), вчені все ще знаходять нову інформацію щодо функцій міді в організмі людини (3).

функція

Мідь має вирішальне значення для функціонування кількох основних ферментів, відомих як купроферменти, які є невід’ємними частинами різних метаболічних шляхів (4, 5). Фізіологічні функції цих залежних від міді ферментів і біохімічні шляхи, в яких вони функціонують (6, 7), описані нижче.

Виробництво енергії

Мідьзалежний фермент цитохромcОксидаза (CCO) відіграє вирішальну роль у виробництві клітинної енергії в мітохондріях, каталізуючи відновлення молекулярного кисню (O₂) до води (H₂O), тим самим створюючи електричний градієнт, необхідний для виробництва АТФ (8). Редокс-активна мідь, що міститься в комплексі ферментів CCO, необхідна для реакцій перенесення електронів, які є критичними для його функціонування.

Утворення сполучної тканини

Інший купрофермент, лізилоксидаза (LOX), необхідний для зшивання колагенових і еластинових волокон, що є необхідним для формування міцної та гнучкої сполучної тканини. Функція LOX має вирішальне значення для формування кісток і підтримки сполучної тканини в серці та кровоносних судинах (2).

Метаболізм заліза

Мультиоксидази міді (MCO) є залежними від міді фероксидазами, які функціонують у гомеостазі заліза. MCO окислюють двовалентне залізо (Fe²⁺) до заліза (Fe³⁺) форму, яка забезпечує зв’язування з трансферином (основним переносником заліза) у крові, що забезпечує транспортування заліза до місць утилізації (наприклад, кісткового мозку). MCOs включає: (1) церулоплазмін (CP), який містить 60%-95% міді плазми; (2) мембранозв’язана форма CP (GPI-CP), що експресується в мозку та інших тканинах; і (3) мембранозв’язані фероксидази гефаестін (HEPH) і циклопен, які функціонують у кишечнику та плаценті відповідно (9, 10). Нокаут CP (Cp^-/-) миші накопичують надлишок заліза в печінці, але мають нормальний статус міді (11, 12). Подібним чином люди з ацерулоплазмінемією, у яких відсутній функціональний ЦП, демонструють перевантаження залізом у печінці, мозку та сітківці, але не мають спостережуваних дефектів у гомеостазі міді (13). Крім того, поглинання харчового заліза та мобілізація заліза з місць зберігання (наприклад, печінки) порушуються при дефіциті міді, коли активність CP та HEPH знижується, що додатково підтримує роль MCOs у метаболізмі заліза (14).

Центральна нервова система

Декілька фізіологічних процесів у мозку та нервовій системі, включаючи синтез нейромедіаторів, утворення й підтримку мієліну, залежать від каталізу, опосередкованого купроферментами. Дофамін-гідроксилаза, наприклад, каталізує перетворення дофаміну в нейромедіатор норадреналін (15). Крім того, CCO необхідний для біосинтезу фосфоліпідів, які є критичними структурними компонентами мієлінової оболонки (2).

Біосинтез меланіну

Купроензим тирозиназа (TYR) необхідний для біосинтезу меланіну в меланоцитах, який є критичним для нормальної пігментації волосся, шкіри та очей (2). Низька активність TYR, швидше за все, пояснює ахромотрихію, що спостерігається у лабораторних і сільськогосподарських тварин з дефіцитом міді, а також депігментацію, відмічену у пацієнтів з хворобою Менкеса з різким дефіцитом міді.

Антиокислення

Супероксиддисмутаза (SOD) функціонує як антиоксидант, каталізуючи перетворення активних форм кисню, таких як супероксид-аніон (O^2-) і гідроксильний радикал (•OH) до перекису водню (H₂O₂), яка згодом відновлюється до води іншими антиоксидантними системами (16). Дві форми SOD містять мідь: мідь/цинк SOD (SOD1), який експресується в більшості клітин, включаючи еритроцити; і позаклітинний SOD (EcSOD), який сильно експресується в легенях і виявляється на нижчих рівнях у плазмі (2). Крім того, як зазначено вище, церулоплазмін має антиоксидантні властивості, пов’язані з метаболізмом заліза. Фероксидазна активність церулоплазміну може перешкоджати двовалентному залізу (Fe²⁺) від участі в шкідливих реакціях утворення вільних радикалів через хімію Фентона (16).

Регуляція експресії генів

Шляхи експресії генів, пов’язані з міддю, здається, в основному регулюються на рівні після трансляції, у деяких випадках через механізми, пов’язані з торгівлею білками, які реагують на внутрішньоклітинні рівні міді (17). Цитозольна мідь також може впливати на рівні експресії мРНК конкретних генів залежно від дози (18-20), вказуючи на можливу регуляцію транскрипції. Наприклад, внутрішньоклітинна мідь може змінювати окисно-відновний стан клітин і таким чином індукувати окислювальний стрес, який може активувати шляхи передачі сигналу, які збільшують експресію генів, що кодують білки, залучені в детоксикацію активних форм кисню (21).

Взаємодія поживних речовин

Залізо

Адекватний поживний статус міді необхідний для нормального метаболізму заліза, а також виробництва та функціонування еритроцитів. Виснаження міді призводить до залізодефіцитної анемії, і залізо накопичується в печінці тварин з дефіцитом міді. Розвиток анемії під час дефіциту міді може бути пов’язаний із низькою активністю ЦП, порушенням вивільнення заліза із запасів у печінці та зниженням доставки заліза до еритроїдного кісткового мозку, що призводить до еритропоезу з обмеженням заліза (див. Метаболізм заліза) (2). Однак це може бути не вся історія, як нещодавно припустив давній дослідник міді доктор Джозеф Р. Прохаска (Університет Міннесоти, Дулут) (22). Виснаження міді також знижує активність CP у людей, що призводить до перевантаження печінки залізом і, таким чином, підвищує ризик окисного пошкодження та цирозу печінки (14). Пероральні добавки міді відновлювали нормальний рівень СР у сироватці крові та активність фероксидази в плазмі, а також виправляли дефекти метаболізму заліза у суб’єкта з дефіцитом міді (23). Крім того, немовлята, яких годували сумішшю з високим вмістом заліза, поглинали менше міді, ніж діти, яких годували сумішшю з низьким вмістом заліза, що свідчить про те, що високе споживання заліза може перешкоджати засвоєнню міді у немовлят (24). Це спостереження також було підтверджено на щурах і мишах, де високий вміст заліза в їжі викликав виснаження міді, таким чином збільшуючи потребу в міді (25, 26).

Цинк

Надмірне споживання додаткового цинку в дозах 50 мг/день або більше протягом тривалого періоду часу може призвести до виснаження міді. Механізм може бути пов’язаний із посиленням синтезу металотіонеїну (MT), внутрішньоклітинного білка, що зв’язує цинк і мідь. МТ має сильнішу спорідненість до міді, ніж цинку, тому високі рівні МТ, викликані надлишком цинку, можуть затримувати мідь у ентероцитах, таким чином обмежуючи її біодоступність. Цей постулат, однак, був поставлений під сумнів дослідженнями, проведеними на мишах з дефіцитом МТ, у яких високий вміст ентерального цинку все ще знижував всмоктування міді, припускаючи, що високий вміст цинку може блокувати транспортер міді (27). І навпаки, не було виявлено, що підвищене споживання міді впливає на харчовий статус цинку (2, 24). Крім того, добавки цинку в дозі 10 мг/день протягом восьми тижнів відновили нормальне співвідношення мідь/цинк у плазмі крові у 65 пацієнтів, які перебували на тривалому гемодіалізі, у яких спочатку спостерігався низький рівень цинку в сироватці крові та високий вміст міді. Однак необхідно оцінити, чи покращення статусу цинку та міді у пацієнтів на гемодіалізі може вплинути на клінічні результати (28).

Фруктоза

Докази взаємодії міді та фруктози отримані в основному з досліджень на експериментальних тваринах. Дієти з високим вмістом фруктози посилюють дефіцит міді у самців щурів, але не у свиней, чия шлунково-кишкова система анатомічно та функціонально більше схожа на людську. Крім того, дуже високі рівні харчової фруктози (20% від загальної калорійності) не призвели до виснаження міді в організмі людини, що свідчить про те, що споживання фруктози не призводить до виснаження міді на рівнях, відповідних нормальним дієтам (2, 24). Однак високе споживання фруктози та низька доступність міді можуть бути факторами ризику функціонального дефіциту міді у пацієнтів з неалкогольною жировою хворобою печінки (29).

Вітамін С

Хоча добавки вітаміну С спричинили дефіцит міді у морських свинок (30), вплив добавок вітаміну С на харчовий статус міді у людей менш очевидний. Два невеликих дослідження за участю здорових молодих чоловіків показали, що активність церулоплазміноксидази може бути порушена відносно високими дозами додаткового вітаміну С. В одному дослідженні споживання вітаміну С у дозі 1500 мг/день протягом двох місяців призвело до значного зниження активності СР-оксидази. (31). В іншому дослідженні добавки 605 мг/день вітаміну С протягом трьох тижнів призвели до зниження активності СР-оксидази, хоча всмоктування міді не знизилося (32). Жодне з цих досліджень не виявило, що добавки вітаміну С негативно впливають на харчовий статус міді.

дефіцит

Клінічно очевидний або явний дефіцит міді в їжі зустрічається відносно рідко. Рівні сироваткової міді та CP можуть знизитися до 30% від норми у випадках важкого дефіциту міді. Гіпокупремія також спостерігається при генетичних порушеннях обміну міді, включаючи хворобу Вільсона (WD) і ацерулоплазмінемію; однак жодне захворювання не було пов’язано з низьким споживанням міді в їжі. Одним із найпоширеніших клінічних ознак дефіциту міді є анемія, яка не реагує на терапію залізом, але коригується добавками міді. Було висунуто гіпотезу, що ця анемія може виникнути внаслідок недостатньої мобілізації заліза внаслідок зниження активності ЦП, однак у осіб зі спадковою ацерулоплазмінемією не завжди розвивається явна анемія (33). Крім того, у свиней із дефіцитом міді всмоктування заліза в кишечнику порушується, але розподіл заліза між тканинами/органами є нормальним (34-36). Низький рівень заліза в сироватці крові внаслідок зниженого всмоктування є малоймовірною причиною цієї анемії, оскільки внутрішньовенне введення заліза не виправляє її. Альтернативний постулат полягає в тому, що мідьдефіцитна анемія спричинена головним чином порушенням виробництва гемоглобіну та проліферацією еритроцитів, а також скороченням тривалості життя еритроцитів. Таким чином, для цих фізіологічних процесів, швидше за все, потрібна мідь. Дефіцит міді також може призвести до нейтропенії, що може підвищити сприйнятливість до інфекції. Дослідження виснаження міді показали, що низький вміст міді може вплинути на лінії еритроїдних і мієлоїдних клітин, підтверджуючи роль міді в регуляції проліферації та дозрівання клітин крові (37, 38). Очевидно, що необхідні додаткові дослідження для подальшого визначення механізмів, що лежать в основі анемії та нейтропенії, спричинених дефіцитом міді (4, 39). Крім того, остеопороз та інші аномалії розвитку кісток були описані у немовлят і дітей раннього віку з дефіцитом міді, з низькою вагою при народженні. Менш поширені ознаки дефіциту міді можуть включати порушення росту, депігментацію та розвиток неврологічних патологій (2, 8).

Біомаркери стану міді

Наразі не існує чутливого та специфічного біомаркера для виявлення нестачі міді у людей (5, 40-42). Концентрації міді в крові (43) і церулоплазміну знижуються при тяжкому дефіциті міді (3, 6). Однак на обидва ці параметри також впливають вагітність, запалення та інфекції (5), що обмежує корисність цих аналізів для оцінки стану міді в організмі. Експериментальна робота нещодавно виявила інші біомаркери, пов’язані з міддю, включаючи супероксиддисмутазу міді/Zn еритроцитів (SOD1) і шаперон міді для супероксиддисмутази (44-46), але потрібна подальша експериментальна перевірка, включаючи клінічні випробування на людях.