Особи з ризиком дефіциту
У бичачому молоці відносно мало міді, і повідомлялося про випадки дефіциту міді у немовлят, яких годували тільки сумішшю з коров’ячого молока (47). Інші особи з підвищеним ризиком дефіциту міді включають недоношених дітей та новонароджених з низькою вагою; особи з важкими опіками (48) або тривалою діареєю, які прискорюють втрати міді; немовлята та діти, які одужують після недоїдання; та особи з синдромами мальабсорбції, включаючи целіакію, хворобу Крона та синдром короткої кишки, можливо, внаслідок хірургічного видалення великих частин кишечника (48-50). Крім того, операція шлункового шунтування при патологічному ожирінні значно підвищує ризик дефіциту міді (51-53). Особи, які отримують внутрішньовенне повне парентеральне харчування без міді, або ті, хто дотримується певних обмежених дієт, також можуть потребувати добавок міді (та інших мікроелементів) (2, 8). Крім того, дефіцит міді у немовлят з холестазом був пов’язаний з тривалим парентеральним харчуванням з нестачею міді (54). Звіти про випадки вказують на те, що пацієнти з кістозним фіброзом також можуть мати підвищений ризик недостатності міді (55, 56). І, нарешті, надмірне споживання цинку було пов’язане з вторинним дефіцитом міді в осіб, які приймають добавки цинку або використовують збагачені цинком зубні креми (57-59).
Набутий дефіцит міді
Дефіцит міді є нетиповим у загальній популяції; однак нещодавно було висловлено припущення, що дефіцит міді може бути більш поширеним, ніж визнається зараз, і що існують (приховані) патофізіологічні зв’язки між низьким вмістом міді в харчуванні та хворобою Альцгеймера, ішемічною хворобою серця (60), мієлодиспластичним синдромом і постменопаузальним остеопорозом (61). . Частково обґрунтування такого твердження пов’язане з труднощами клінічної оцінки стану міді у людей, тому навряд чи помірний або навіть важкий дефіцит міді буде виявлений у осіб без помітних факторів ризику (62). Тверде встановлення зв’язку між низьким вмістом міді та підвищеним ризиком цих і, можливо, інших хронічних захворювань очікує подальшого епідеміологічного та клінічного тестування. Крім того, нещодавно був описаний неврологічний синдром, пов’язаний з дефіцитом міді у дорослих (63). Симптоми включали демієлінізацію центральної нервової системи, полінейропатію, мієлопатію та запалення зорового нерва. Етіологія невідома і фактори ризику не встановлені (див. Особи з ризиком дефіциту). Повідомлення про випадки свідчать про те, що в основі цього розладу лежить порушення всмоктування міді, але мутації в гені, що кодує основний кишковий експортер міді,АТП7А, не були виявлені у постраждалих пацієнтів (див. Спадковий дефіцит міді) (64). Прийом пероральних добавок міді (2 мг/день) нормалізував концентрацію міді в сироватці крові та CP, а також стабілізував стан хворих на це захворювання та значно покращив якість їхнього життя. Проте оптимальна тривалість і доза введення міді не були експериментально оцінені (63).
Спадковий дефіцит міді
АТФ-аза, що транспортує мідь альфа, або ATP7A, має подвійну функцію Cu1+транспортуюча АТФаза, яка експресується в більшості типів клітин, за винятком, зокрема, гепатоцитів. ATP7A транспортує мідь із цитозолю вперев-Гольджі (TGN), де купроферменти синтезуються в секреторному шляху та експортують мідь із клітин. Мутації вАТП7А, які лежать в основі хвороби Менкеса (МД), критично блокують експорт міді з ентероцитів і ендотеліальних клітин судин (65). Порушення всмоктування харчової міді призводить до системного дефіциту міді при МД. Знижена експресія/активність купроферменту викликана низьким вмістом внутрішньоклітинної міді та порушенням транспортування міді в TGN. Накопичення міді в ендотеліальних клітинах мікросудин у гематоенцефалічному бар’єрі зменшує транспортування міді в мозок, що призводить до низького вмісту міді в мозку та зниження активності купроферменту в нейронах. Інші мутації вАТП7Абули пов’язані з менш важким неврологічним розладом дефіциту міді, який називається синдромом потиличного рогу (СГС). Клінічні ознаки МД включають судоми, які не піддаються лікуванню, розлади сполучної тканини, субдуральні крововиливи та аномалії волосся (так зване «кучерве волосся»). У хворих на СГС спостерігаються м’язова гіпотонія та аномалії сполучної тканини, у тому числі утворення екзостозів на потиличних кістках. Підшкірні ін’єкції гістидину міді покращують метаболічні функції, пов’язані з міддю, у пацієнтів із МД та СГС. Надходження міді в мозок, однак, залишається обмеженим (огляд у 66). Крім того, нещодавно підходи до генної терапії були підтверджені на доклінічній мишачій моделі MD, з довгостроковими цілями використання таких методів лікування у людей із захворюванням (67, 68). Нещодавно було описано інший спадковий розлад дефіциту міді у однояйцевих близнюків чоловічої статі, які були гомозиготними за новим місенс-варіантом гена, що кодує транспортер міді 1 (CTR1) (69). Ця генетична аберація викликала характерний аутосомно-рецесивний синдром інфантильних судом і нейродегенерації, що відповідає глибокому дефіциту міді в центральній нервовій системі. Патологія захворювання, швидше за все, була викликана дефектним кишковим транспортом міді, що призвело до серйозного системного дефіциту міді. Цей результат підтверджується експериментальними лабораторними дослідженнями, які продемонстрували, що кишково-специфічна абляція (видалення) CTR1 значно погіршує всмоктування харчової міді у мишей (70).
Надлишок міді
Успадковане перевантаження міддю
Пацієнти з хворобою Вільсона (WD) можуть мати підвищений ризик токсикозу міддю навіть при нормальному споживанні міді. WD — це аутосомно-рецесивний розлад, який характеризується порушенням розподілу та зберігання міді (71). Захворювання викликається мутаціями вАТП7Бген, який кодує АТФазу, що транспортує мідь, яка сильно експресується в печінці та мозку. Дисфункціональний ATP7B порушує потік міді в цих органах. Нещодавній огляд містить гарне резюме цієї руйнівної хвороби людини (72). Поширеність WD становить ~1:30, 000 осіб у всьому світі (73), хоча повідомлялося про набагато вищі показники поширеності. Було висловлено припущення, що відмінності у проникненні хвороботворних генетичних варіантів пояснюють явну розбіжність між епідеміологічними та генетичними дослідженнями поширеності ВД (74).
При WD окисно-відновна мідь накопичується в печінці, мозку та рогівці внаслідок порушення виведення міді, опосередкованого ATP7B, що збільшує окислювальний стрес, що призводить до можливого пошкодження тканин і органів. У пацієнтів з WD, які не отримували лікування, ймовірно, розвинеться ураження печінки, рак і, зрештою, печінкова недостатність і важкий гемолітичний криз. Підвищений вміст міді в мозку може призвести до неврологічних пошкоджень, а накопичення міді в оці в так званих кільцях Кайзера-Флейшера може призвести до аномальних рухів очей. Концентрації церулоплазміну в крові характерно низькі у пацієнтів з WD, оскільки печінковий ATP7B необхідний для його біосинтезу, і втрати міді з сечею можуть бути збільшені. Раннє втручання може запобігти розвитку деяких із найважчих патофізіологічних наслідків. Лікування WD включає добавки цинку, які послаблюють ентеральне всмоктування міді, та/або хелатну терапію пеніциламіном або тріентином (75).
Інші генетичні розлади перевантаження міддю
Додаткові патології, пов’язані з навантаженням печінки міддю, включають індійський дитячий цироз (ICC) та ідіопатичний токсикоз міді (ICT). При ICC спостерігається значне навантаження печінки міддю та прогресуюча печінкова недостатність (76). На відміну від хвороби Вільсона, коли церулоплазмін низький, при ICC церулоплазмін нормальний або підвищений. ICC, швидше за все, спричинений ненавмисним надлишком міді, можливо, через використання контейнерів для зберігання їжі та напоїв із мідним покриттям у генетично сприйнятливої людини. Здається ймовірним, що невідомий генетичний дефект ICC пов’язаний з ефективністю виведення надлишку міді з жовчю, але це остаточно не встановлено. Крім того, приблизно одна третина пацієнтів з МКК має -1-дефіцит антитрипсину, що ставить під сумнів основну роль міді в наслідках захворювання (77). ІКТ — ще один розлад перевантаження печінки міддю, який вражає переважно немовлят і дітей. ІКТ демонструє аутосомно-рецесивне успадкування, а невідома генетична аберація призводить до порушення метаболізму міді, що призводить до підвищеної сприйнятливості до надлишку міді. Постраждалі особи мають підвищений ризик пов’язаного з міддю печінкового токсикозу через ненавмисне споживання надлишку міді. Однак джерело надлишку міді залишається невідомим у багатьох пацієнтів з ІКТ, що, можливо, свідчить про більш складний патогенез захворювання (78).
